W piśmiennictwie jest szereg badań dotyczących zastosowania egzosomów w schorzeniach skóry. Wykazano, że ludzkie egzosomy BM-MSC zmniejszają fotostarzenie i stany zapalne u myszy [60]. Ludzkie egzosomy z ASC poprawiają neowaskularyzację i przeżywalność płata skóry w urazie IR szczura w modelu przeszczepu płata, działając poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i apoptozy [61]. MSC-EV przyczyniają się do poprawy każdej fazy gojenia ran poprzez indukowanie polaryzacji M2 i stymulację fibroblastów skóry do produkcji białek strukturalnych i proteaz niezbędnych do przebudowy macierzy pozakomórkowej. 

 

Nie są dostępne żadne bezpośrednie dowody wskazujące na przewagę egzosomów z ASC nad egzosomami pochodzącymi z innych tkanek. ASC różnią się jednak immunomodulacją w porównaniu z BM-MSC. BM-MSC dostają się do miejsca rany poprzez dopływ krwi, aby zainicjować pierwszą fazę gojenia [62]. W uszkodzonym miejscu BM-MSC przedłużają i wzmacniają stan zapalny poprzez zwiększenie przeżywalności i funkcji neutrofili [63]. W warunkach niedotlenienia, które indukuje aktywację TRL4, BM-MSC wydzielały czynniki prozapalne i zmniejszały polaryzację makrofagów z fenotypu M1 do M2 [64,65]. Dlatego BM-MSC w miejscu rany mogą nie indukować przeciwzapalnych makrofagów M2 bez wystarczającej ilości tlenu dostarczanej dzięki neowaskularyzacji. 

 

Egzosomy ASC przeciwnie – pozostały w dużej mierze niezmienione przez przedłużone niedotlenienie [66], wykazały też lepsze działanie przeciwzapalne, w postaci indukowania makrofagów M2, niż egzosomy pochodzące z BM [67]. Wyniki te sugerują, że egzosomy ASC mogą być bardziej skuteczne niż egzosomy BM-MSC w indukowaniu procesów gojenia ran. Regulacja stanu zapalnego jest ważna w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AD). Wykazano, że ludzkie egzosomy z ASC mogą złagodzić AD w dwóch różnych mysich modelach poprzez zmniejszenie objawów chorobowych na skutek zmiany ekspresji wielu cytokin, takich jak IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IL-23, IL-31, TNF-α, IFN-γ i TSLP [24,68]. Cytokiny Th2: IL-4, IL-5, IL-13 i IL-31, produkowane głównie przez aktywowane komórki Th2, są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju AD [69,70], a cytokiny IL-4, IL-13 i IL-31 są celami terapeutycznymi w AD [71]. Dodatkowo wykazano, że egzosomy ASC zmniejszały nacieki komórek dendrytycznych naskórka (IDEC, CD86+ i CD206+), które prowadziły do uwalniania cytokin prozapalnych w zmienionej chorobowo skórze [24]. Podsumowując, egzosomy MSC mogą odgrywać kluczową rolę w regeneracji skóry, promując polaryzację makrofagów M2 o właściwościach przeciwzapalnych i zmniejszając liczbę prozapalnych komórek uwalniających cytokiny, takich jak makrofagi M1 oraz IDEC. 

 

Dysfunkcja i uszkodzenie bariery skórnej towarzyszą wielu dermatozom. Środki nawilżające, stosowane w celu zmniejszenia suchości skóry, u osób z uszkodzoną skórą mają czasem działanie drażniące, podczas gdy są nieszkodliwe dla osób ze skórą zdrową [72]. Kremy barierowe na bazie lipidów, zawierające ceramidy, cholesterol i wolne kwasy tłuszczowe, poprawiają funkcję barierową i zmniejszają świąd [72]. Jednak obecnie nie jest dostępna żadna terapia, która pozwoliłaby zupełnie naprawić funkcje bariery skórnej. Badania pokazały, że ludzkie egzosomy z ASC promują naprawę bariery naskórkowej w mysim modelu AD. Powtarzające się aplikacje oksazolonu na bezwłose myszy wywołały objawy podobne do AD, w tym miejscowy stan zapalny i zaburzenie bariery skórnej [73]. 

 

Podskórne wstrzyknięcie egzosomów ASC indukowało odbudowę bariery skórnej poprzez wytwarzanie ceramidów i dihydroceramidów z długimi łańcuchami acylowymi, w sposób zależny od dawki. Egzosomy ASC indukowały również syntezę sfingoidów, w tym sfingozyny i S1P, zwiększały aktywność SphK1 oraz zmniejszały aktywność liazy S1P (S1P1) w uszkodzonej skórze. Ponadto egzosomy z ASC zwiększały liczbę ciał blaszkowatych w naskórku oraz tworzenie warstwy blaszkowatej na styku naskórka i warstwy ziarnistej. 

 

Analiza transkryptomu chorej skóry wykazała, że egzosomy ASC odwracają nieprawidłową ekspresję genów zaangażowanych w utrzymanie bariery skórnej, metabolizm lipidów, cykl komórkowy i reakcje zapalne wywołane powtarzającymi się ekspozycjami na oksazolon [73]. Wiadomo, że oś S1P/Sphk1/S1PR ma znaczenie dla indukowania polaryzacji makrofagów M2 przez egzosomy ASC, które zmniejszają stan zapalny i sprzyjają gojeniu ran skóry [74]. Oczywiście konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia roli polaryzacji makrofagów M2 wzbudzanej przez egzosomy ASC w naprawie bariery skórnej, jednak jest to bardzo ciekawe i potrzebne rozwiązanie terapeutyczne. Podane wyżej wyniki sugerują, że egzosomy z ASC mogą być obiecującą metodą regeneracji bariery skórnej w różnych chorobach przebiegającymi z jej uszkodzeniem. Istnieją też – nieliczne na razie – publikacje opisujące wpływ egzosomów pochodzących z MSC na stymulację wzrostu włosów [75]. Autorzy wykazali, że mysie BM-MSC-EV stymulują proliferację ludzkich komórek mieszka włosowego i indukują wydzielanie czynników wzrostu, takich jak VEGF i IGF-1, niezbędnych do wzrostu włosów [76,77]. Ponadto gdy myszom wstrzyknięto śródskórnie BM-MSC-EV, widoczne było zwiększone przechodzenie mieszków włosowych do fazy anagenu, wraz z podwyższeniem poziomu białka Wnt w skórze grzbietu. Wyniki te sugerują, że MSC-EV mogą stymulować wzrost włosów, konieczne jednak są dalsze badania w celu wyjaśnienia potencjału różnych egzosomów z MSC w cyklach wzrostu włosa.

 

PODSUMOWANIE

Dzięki licznym badaniom i stale rosnącej liczbie publikacji na temat działania egzosomów, egzosomy z MSC stają się obecnie akceptowane jako potencjalny bezkomórkowy środek terapeutyczny nowej generacji w leczeniu wielu chorób. Istnieje wiele wyzwań związanych z komercjalizacją produktów zawierających egzosomy: hodowanie MSC na dużą skalę, dokładne określanie liczby i jakości egzosomów, dostarczanie MSC o porównywalnych efektach terapeutycznych. Jednak postęp technologiczny w dziedzinie terapii komórkowej MSC oraz inżynierii komórkowej daje nadzieję na powstawanie tego typu produktów i wprowadzenie nowych skutecznych terapii wielu chorób.

 

Źródło: Medycyna funkcjonalna i estetyka lekarska, 2(14)/2023/vol. 3 | ISSN 2719-9231

 

Lidia Majewska Esme Clinic Egzosomy

Dr n. med Lidia Majewska jest właścicielką krakowskiej kliniki medycyny estetycznej ESME Clinic. Posiada wieloletnie doświadczenie w praktyce zabiegowej oraz tworzeniu kompleksowych terapii estetycznych. Ukończyła  Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Podyplomową Szkołę Medycyny Estetycznej Polskiego Towarzystwa Lekarskiego, a także studia podyplomowe z zakresu medycyny estetycznej w Krakowskiej Wyższej Szkole Promocji Zdrowia. Jest członkiem Polskiego Towarzystwa Medycyny Estetycznej i Anti-Aging oraz uczestnikiem International Master Course on Aging Skin.


Esme Clinic

Lwowska 1/16, 30-548 Kraków

www.esmeclinic.pl

 

Piśmiennictwo/References: 

60. Hu S., Li Z., Cores J., Huang K., Su T., Dinh P.U. i in.: Needle-Free Injection of Exosomes derived from humandermal fibroblast spheroids ameliorates skin photoaging. ACS Nano, 2019, 13: 11273–11282.

 

61. Bai Y., Han Y.D., Yan X.L., Ren J., Zeng Q., Li X.D. i in.: Adipose mesenchymal stem cell-derived exosomes stimulated by hydrogen peroxide enhanced skin flap recovery in ischemia-reperfusion injury. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 500: 310–317.

 

62. Wang Y., Sun Y., Yang X.Y., Ji S.Z., Han S., Xia Z.F.: Mobilised bone marrow-derived cells accelerate wound healing. Int Wound J, 2012, 10: 479.

 

63. Castella M.A., Mosna F., Micheletti A., Lisi V., Tamassia N., Cont C. i in.: Toll-like receptor-3-activated human mesenchymal stromal cells significantly prolong the survival and function of neutrophils. Stem Cells, 2011, 29: 1001–1011.

 

64. Faulknor R.A., Olekson M.A., Ekwueme E.C., Krzyszczyk P., Freeman J.W., Berthiaume F.: Hypoxia impairs mesenchymal stromal cell-induced macrophage M1 to M2. Technology, 2017, 5: 81–86.

 

65. Waterman R.S., Tomchuck S.L., Henkle S.L., Betancourt A.M.: A new mesenchymal stem cell (MSC) paradigm, polarization into a pro-inflammatory MSC1 or an immunosuppressive MSC2 phenotype. PLoS ONE, 2010, 5: e10088.

 

66. Kalinina N., Kharlampieva D., Loguinova M., Butenko I., Pobeguts O., Efimenko A. i in.: Characterization of secretomes provides evidence for adipose-derived mesenchymal stromal cells subtypes. Stem Cell Res Ther, 2015, 6: 221.

 

67. Sukho P., Hesselink J.W., Kops N., Kirpensteijn J., Verseijden F., Bastiaansen-Jenniskens Y.M.: Human mesenchymal stromal cell sheets induce macrophages predominantly to an anti-inflammatory phenotype. Stem Cells Dev, 2018, 27: 922–934.

 

68. Shin K.O., Ha D.H., Kim J.O., Crumrine D.A., Meyer J.M., Kim H.K. i in.: Exosomes from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells promote epidermal barrier repair by inducing de novo synthesis of ceramides in atopic dermatitis. Cells, 2020, 9: 680.

 

69. Castellani M.L., Felaco P., Galzio R.J., Tripodi D., Toniato E., De Lutiis M.A. i in.: IL-31 a Th2 cytokine involved in immunity and inflammation. Int J Immunopathol Pharmacol, 2010, 23: 709–713.

 

70. Sehra S., Yao Y., Howell M.D., Nguyen E.T., Kansas G.S., Leung D.Y. i in.: IL-4 regulates skin homeostasis and the predisposition toward allergic skin inflammation. J Immunol, 2010, 184: 3186–3190.

 

71. Hamilton J.D., Ungar B., Guttman-Yassky E.: Drug evaluation review: Dupilumab in atopic dermatitis. Immunotherapy, 2015, 7: 1043–1058.

 

72. Elias P.M., Wakefield J.S., Man M.Q.: Moisturizers versus current and next-generation barrier repair therapy for the management of atopic dermatitis. Ski Pharmacol Physiol, 2019, 32: 1–7.

 

73. Man M.Q., Hatano Y., Lee S.H., Man M., Chang S., Feingold K.R. i in.: Characterization of a hapten-induced, murine model with multiple features of atopic dermatitis, structural, immunologic, and biochemical changes following single versus multiple oxazolone challenges. J Investig Dermatol, 2008, 128: 79–86.

 

74. Heo J.S., Choi Y., Kim H.O.: Adipose-derived mesenchymal stem cells promote M2 macrophage phenotype through exosomes. Stem Cells Int, 2019, 2019: 7921760.

 

75. Rajendran R.L., Gangadaran P., Bak S.S., Oh J.M., Kalimuthu S., Lee H.W. i in.: Extracellular vesicles derived from MSCs activates dermal papilla cell in vitro and promotes hair follicle conversion from telogen to anagen in mice. Sci Rep, 2017, 7: 15560.

 

76. Trüeb R.M.: Further clinical evidence for the effect of IGF-1 on hair growth and alopecia. Ski Appendage Disord, 2017, 4: 90–95.

 

77. Yano K., Brown L.F., Detmar M.: Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis. J Clin Investig, 2001, 107: 409–417.