Egzosomy pochodzące z komórek macierzystych – działanie, rola i zastosowanie w medycynie. Egzosomy a choroby skóry

W piśmiennictwie jest szereg badań dotyczących zastosowania egzosomów w schorzeniach skóry. Wykazano, że ludzkie egzosomy BM-MSC zmniejszają fotostarzenie i stany zapalne u myszy [60]. Ludzkie egzosomy z ASC poprawiają neowaskularyzację i przeżywalność płata skóry w urazie IR szczura w modelu przeszczepu płata, działając poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i apoptozy [61]. MSC-EV przyczyniają się do poprawy każdej fazy gojenia ran poprzez indukowanie polaryzacji M2 i stymulację fibroblastów skóry do produkcji białek strukturalnych i proteaz niezbędnych do przebudowy macierzy pozakomórkowej. 

Nie są dostępne żadne bezpośrednie dowody wskazujące na przewagę egzosomów z ASC nad egzosomami pochodzącymi z innych tkanek. ASC różnią się jednak immunomodulacją w porównaniu z BM-MSC. BM-MSC dostają się do miejsca rany poprzez dopływ krwi, aby zainicjować pierwszą fazę gojenia [62]. W uszkodzonym miejscu BM-MSC przedłużają i wzmacniają stan zapalny poprzez zwiększenie przeżywalności i funkcji neutrofili [63]. W warunkach niedotlenienia, które indukuje aktywację TRL4, BM-MSC wydzielały czynniki prozapalne i zmniejszały polaryzację makrofagów z fenotypu M1 do M2 [64,65]. Dlatego BM-MSC w miejscu rany mogą nie indukować przeciwzapalnych makrofagów M2 bez wystarczającej ilości tlenu dostarczanej dzięki neowaskularyzacji. 

Egzosomy ASC przeciwnie – pozostały w dużej mierze niezmienione przez przedłużone niedotlenienie [66], wykazały też lepsze działanie przeciwzapalne, w postaci indukowania makrofagów M2, niż egzosomy pochodzące z BM [67]. Wyniki te sugerują, że egzosomy ASC mogą być bardziej skuteczne niż egzosomy BM-MSC w indukowaniu procesów gojenia ran. Regulacja stanu zapalnego jest ważna w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AD). Wykazano, że ludzkie egzosomy z ASC mogą złagodzić AD w dwóch różnych mysich modelach poprzez zmniejszenie objawów chorobowych na skutek zmiany ekspresji wielu cytokin, takich jak IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IL-23, IL-31, TNF-α, IFN-γ i TSLP [24,68]. Cytokiny Th2: IL-4, IL-5, IL-13 i IL-31, produkowane głównie przez aktywowane komórki Th2, są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju AD [69,70], a cytokiny IL-4, IL-13 i IL-31 są celami terapeutycznymi w AD [71]. Dodatkowo wykazano, że egzosomy ASC zmniejszały nacieki komórek dendrytycznych naskórka (IDEC, CD86+ i CD206+), które prowadziły do uwalniania cytokin prozapalnych w zmienionej chorobowo skórze [24]. Podsumowując, egzosomy MSC mogą odgrywać kluczową rolę w regeneracji skóry, promując polaryzację makrofagów M2 o właściwościach przeciwzapalnych i zmniejszając liczbę prozapalnych komórek uwalniających cytokiny, takich jak makrofagi M1 oraz IDEC. 

Dysfunkcja i uszkodzenie bariery skórnej towarzyszą wielu dermatozom. Środki nawilżające, stosowane w celu zmniejszenia suchości skóry, u osób z uszkodzoną skórą mają czasem działanie drażniące, podczas gdy są nieszkodliwe dla osób ze skórą zdrową [72]. Kremy barierowe na bazie lipidów, zawierające ceramidy, cholesterol i wolne kwasy tłuszczowe, poprawiają funkcję barierową i zmniejszają świąd [72]. Jednak obecnie nie jest dostępna żadna terapia, która pozwoliłaby zupełnie naprawić funkcje bariery skórnej. Badania pokazały, że ludzkie egzosomy z ASC promują naprawę bariery naskórkowej w mysim modelu AD. Powtarzające się aplikacje oksazolonu na bezwłose myszy wywołały objawy podobne do AD, w tym miejscowy stan zapalny i zaburzenie bariery skórnej [73]. 

Podskórne wstrzyknięcie egzosomów ASC indukowało odbudowę bariery skórnej poprzez wytwarzanie ceramidów i dihydroceramidów z długimi łańcuchami acylowymi, w sposób zależny od dawki. Egzosomy ASC indukowały również syntezę sfingoidów, w tym sfingozyny i S1P, zwiększały aktywność SphK1 oraz zmniejszały aktywność liazy S1P (S1P1) w uszkodzonej skórze. Ponadto egzosomy z ASC zwiększały liczbę ciał blaszkowatych w naskórku oraz tworzenie warstwy blaszkowatej na styku naskórka i warstwy ziarnistej. 

Analiza transkryptomu chorej skóry wykazała, że egzosomy ASC odwracają nieprawidłową ekspresję genów zaangażowanych w utrzymanie bariery skórnej, metabolizm lipidów, cykl komórkowy i reakcje zapalne wywołane powtarzającymi się ekspozycjami na oksazolon [73]. Wiadomo, że oś S1P/Sphk1/S1PR ma znaczenie dla indukowania polaryzacji makrofagów M2 przez egzosomy ASC, które zmniejszają stan zapalny i sprzyjają gojeniu ran skóry [74]. Oczywiście konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia roli polaryzacji makrofagów M2 wzbudzanej przez egzosomy ASC w naprawie bariery skórnej, jednak jest to bardzo ciekawe i potrzebne rozwiązanie terapeutyczne. Podane wyżej wyniki sugerują, że egzosomy z ASC mogą być obiecującą metodą regeneracji bariery skórnej w różnych chorobach przebiegającymi z jej uszkodzeniem. Istnieją też – nieliczne na razie – publikacje opisujące wpływ egzosomów pochodzących z MSC na stymulację wzrostu włosów [75]. Autorzy wykazali, że mysie BM-MSC-EV stymulują proliferację ludzkich komórek mieszka włosowego i indukują wydzielanie czynników wzrostu, takich jak VEGF i IGF-1, niezbędnych do wzrostu włosów [76,77]. Ponadto gdy myszom wstrzyknięto śródskórnie BM-MSC-EV, widoczne było zwiększone przechodzenie mieszków włosowych do fazy anagenu, wraz z podwyższeniem poziomu białka Wnt w skórze grzbietu. Wyniki te sugerują, że MSC-EV mogą stymulować wzrost włosów, konieczne jednak są dalsze badania w celu wyjaśnienia potencjału różnych egzosomów z MSC w cyklach wzrostu włosa.

PODSUMOWANIE

Dzięki licznym badaniom i stale rosnącej liczbie publikacji na temat działania egzosomów, egzosomy z MSC stają się obecnie akceptowane jako potencjalny bezkomórkowy środek terapeutyczny nowej generacji w leczeniu wielu chorób. Istnieje wiele wyzwań związanych z komercjalizacją produktów zawierających egzosomy: hodowanie MSC na dużą skalę, dokładne określanie liczby i jakości egzosomów, dostarczanie MSC o porównywalnych efektach terapeutycznych. Jednak postęp technologiczny w dziedzinie terapii komórkowej MSC oraz inżynierii komórkowej daje nadzieję na powstawanie tego typu produktów i wprowadzenie nowych skutecznych terapii wielu chorób.

Źródło: Medycyna funkcjonalna i estetyka lekarska, 2(14)/2023/vol. 3 | ISSN 2719-9231